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Pesquisadores holandeses descobriram que o fluido cerebral de pessoas com Alzheimer carrega proteínas diferentes daquelas encontradas em pessoas sem essa condição neurodegenerativa. Ao comparar amostras de mais de 400 pacientes, os cientistas identificaram cinco variantes da doença, cada uma marcada por conjunto específico de proteínas.
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Essa descoberta pode não apenas explicar algumas das diferenças na progressão do Alzheimer, mas, também, indicar a necessidade de tratar cada variante de forma diferente, o que poderia explicar a alta taxa de fracasso na busca por tratamentos eficazes até o momento.
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O Alzheimer não é apenas uma doença cruel para aqueles que morrem dela e seus entes queridos, mas também pode sobrecarregar os sistemas de saúde à medida que as populações envelhecem. Cientes desse problema e das enormes recompensas que sua solução traria, cientistas têm testado variedade de medicamentos contra a doença.
Muitos desses medicamentos apresentaram bons resultados em modelos animais, mas falharam nos testes clínicos com humanos.
Recentemente, houve algum progresso nessa área, com a aprovação, em 2021, do primeiro novo medicamento para o Alzheimer pela FDA (espécie de Anvisa dos EUA) em 18 anos. Além disso, no ano passado, foram divulgados resultados consideravelmente melhores para o possível medicamento revolucionário donanemab, embora ambos tenham suas questões.
Por muito tempo, alguns neurocientistas têm proposto que a falta de sucesso se deve ao fato de que várias condições foram agrupadas sob o rótulo do Alzheimer. Uma nova pesquisa fornece evidências para essa suposição.
Subtipos de Alzheimer identificados
- Segundo o IFL Science, estudo liderado por Betty Tijms, da Vrije Universiteit Amsterdam, testou o fluido cerebrospinal de 419 pessoas diagnosticadas com Alzheimer, além de 187 controles, para 1.058 proteínas;
- Metade dos diagnosticados havia progredido para demência;
- Os autores já haviam identificado previamente três subtipos com base em testes envolvendo número menor de proteínas;
- A doença de Alzheimer está associada ao desenvolvimento de placas de beta-amiloide no cérebro, que podem ser usadas para diagnosticá-la após a morte;
- Portanto, não foi surpresa que alguns dos indivíduos estudados, identificados como subtipo 1, tivessem aumento na produção de amiloide, entre outras características distintivas;
- O subtipo 5, no entanto, apresentava produção reduzida de amiloide, acompanhada de disrupção da barreira hematoencefálica. O crescimento das células nervosas também era inibido nesse subtipo;
- O subtipo 2 sofria excesso de poda das sinapses e apresentava proteínas associadas às microglias (células imunes do cérebro);
- O subtipo 3, o mais raro, mostrava disfunção do RNA, enquanto no subtipo 4 o problema estava aparentemente no plexo coroide, que produz o fluido cerebrospinal.
Cada subtipo possui perfil genético específico indicando maior risco. Por exemplo, o subtipo 1 está associado ao enriquecimento do gene TREM2, que já foi relacionado ao Alzheimer.
Se o Alzheimer tem causas moleculares tão diferentes, os fracassos passados no desenvolvimento de tratamento eficaz fazem sentido.
Animais de laboratório, selecionados por semelhança e com modificações genéticas comuns, provavelmente replicam todos à mesma variante.
Uma molécula que interrompe a doença em um deles provavelmente será bem-sucedida em outros. No entanto, quando testada em seres humanos, esperaríamos que ela funcionasse apenas em uma parcela do grupo de estudo.
Perspectivas futuras e importância para os diagnósticos
Se o medicamento fosse uma bala de prata que interrompesse a neurodegeneração em todos aqueles com essa variante, isso poderia ser suficiente para provar a eficácia do fármaco em ensaios clínicos. No entanto, poucos medicamentos são tão eficazes assim.
Algo que funcionou razoavelmente bem em um quinto do grupo de tratamento pode superar um grupo de controle de forma tão insatisfatória que não seria estatisticamente significativo sem tamanho de amostra muito grande (e muito caro).
Os benefícios também seriam ainda mais difíceis de detectar se um medicamento fosse prejudicial para uma variante, como pode ser o caso dos medicamentos que miram o amiloide administrados ao subtipo 5.
Se esse for o problema, então Tijms e os coautores podem ter a solução. Se, ao amostrar o fluido cerebrospinal de pessoas inscritas em futuros ensaios clínicos, sua variante puder ser identificada, seria possível testar novos medicamentos contra cada subtipo. As descobertas podem revelar novos alvos promissores para vários subtipos.
O direcionamento da produção de amiloide parece ser uma estratégia viável, mas apenas para o subtipo 1, enquanto as formas de proteger os vasos sanguíneos do cérebro podem ser a prioridade para o subtipo 5.
Os subtipos 2 e 5 apresentaram progressão da doença mais rápida e expectativa de vida mais curta do que os outros subtipos, o que pode ser informação importante para os futuros diagnósticos.
O estudo foi publicado na Nature Aging.
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