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Cientistas da Faculdade Vagelos de Médicos e Cirurgiões e do Centro de Câncer Herbert Irving, da Universidade de Columbia, descobriram que muitos cânceres esofágicos giram sobre DNA viral antigo embutido em nosso genoma há centenas de milhões de anos. A pesquisa foi publicada na última segunda-feira (10), na revista científica Nature Genetics (Genética da Natureza, em tradução livre).
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“Não estávamos procurando especificamente pelos elementos virais, mas a descoberta abre uma enorme nova gama de alvos de câncer em potencial que eu acredito que serão extremamente interessantes como formas de melhorar a imunoterapia”, afirma o médico Adam Bass, diretor do Centro de Medicina de Precisão contra o Câncer da Universidade, em artigo publicado no site da Universidade.
A teoria de que pedaços de retrovírus antigos dentro do genoma humano – conhecidos como retrovirais endógenos (ERV) – desempenham função importante no câncer não é uma ideia exatamente nova.
Embora as sequências de ERV tenham se degradado com o tempo e não possam produzir partículas virais, os vírus fósseis, às vezes, são inseridos em outros genes, o que barra suas atividades normais ou agem como interruptores que ativam os genes causadores do câncer.
A novidade desta pesquisa mais recente, no entanto, é que ela sugere que os ERV também podem combater o câncer se forem transcritos em fitas de RNA. “Quando as células ativam muitos ERV, uma grande quantidade de RNA de fita dupla é produzida e entra no citoplasma da célula”, explica Bass. “Isso cria um estado semelhante a uma infecção viral e pode causar uma resposta inflamatória. Dessa forma, os ERV podem tornar o câncer mais suscetível à imunoterapia, e muitos pesquisadores estão estudando formas de enganar as células cancerosas para ativar os ERV”, complementa.
Engenharia genômica de organoides desenvolve modelagem de câncer de esôfago
No estudo, a equipe liderada por Bass desenvolveu organoides esofágicos a partir de tecido de camundongo para acompanhar o desenvolvimento do câncer de células normais à malignidade.
Usando esses organoides, eles descobriram que um gene promotor de tumor específico em cânceres de esôfago, chamado SOX2, leva à indução da expressão de muitos ERV. Como a expressão de ERV, e o consequente acúmulo de RNA de fita dupla, demonstraram potencial tóxico para as células, foi detectada uma enzima específica chamada ADAR1, que degrada rapidamente esses RNA de fita dupla. Os níveis de ADAR1 são conhecidos por se correlacionarem com uma sobrevida baixa. “Os cânceres são dependentes de ADAR1 para prevenir uma reação imunológica que pode ser muito tóxica para as células”, diz Bass.
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Alguns pacientes com câncer de esôfago são atualmente tratados com imunoterapia, que demonstrou aumentar a sobrevida em vários meses. “Temos muito entusiasmo que o bloqueio de ADAR1 pode ter eficácia direta para cânceres de esôfago e que a inibição de ADAR1 pode ter até grandes efeitos, aumentando a eficácia da imunoterapia contra câncer em pacientes com câncer de esôfago”, disse Bass.
Organoides revelam outros alvos potenciais em cânceres SOX2
Além dos resultados sobre ADAR1 e ERV, o processo de modelagem do desenvolvimento do câncer de esôfago por meio da engenharia genômica de organoides também revelou outros processos nesse tipo de tumor, que poderiam levar a novos tratamentos.
“A forma como usamos organoides para construir câncer a partir da célula normal é um sistema poderoso para descobrir atividades causadoras de câncer e testar alvos terapêuticos”, afirma Bass.
“Ao fazer alterações individuais no genoma nesses modelos, uma de cada vez, podemos ver quais combinações de alterações genéticas levam ao câncer e, em seguida, determinar os mecanismos específicos de formação do tumor”, explica o pesquisador.
No estudo atual, os organoides começaram com a superexpressão do gene SOX2, fator comumente amplificado que promove o desenvolvimento de cânceres escamosos. Bass e sua equipe construíram um painel de organoides modelando o espectro do esôfago normal ao câncer totalmente transformado.
Ao ser capaz de avaliar as características diferenciais de organoides normais e cancerosos, a equipe compreendeu como a atividade de SOX2 difere em tecidos saudáveis e nos carcinosos. Bass explica que “é importante entender a diferença, uma vez que os tratamentos potenciais precisam direcionar as funções do câncer, mas têm menos impacto sobre o tecido normal”.
“É relativamente fácil matar células cancerosas. O problema é detectar como você mata células cancerosas, mas poupando as saudáveis”, diz o médico.
Os organoides revelaram que quando SOX2 está hiperativo – e dois supressores de tumor estão inativados – ele funciona com outros fatores para ativar uma variedade de genes causadores de câncer, além de seus efeitos sobre a indução de ERV.
Segundo Bass, “essas descobertas revelam novas vulnerabilidades nos cânceres de esôfago SOX2, que agora nos permitirão começar a desenvolver terapias que podem atingir com precisão a célula cancerosa e melhorar o tratamento dos pacientes”.
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